Το μελάνωμα είναι η πιο επικίνδυνη μορφή καρκίνου του δέρματος και αποτελεί μία σημαντική απειλή για την δημόσια υγεία, καθότι τα νέα περιστατικά αυξάνονται συνεχώς στον δυτικό κόσμο. Χαρακτηριστικά στις ΗΠΑ το 2019 διαγνώστηκαν 96.480 νέες περιπτώσεις μελανώματος και σημειώθηκαν 7.230 θάνατοι από την συγκεκριμένη ασθένεια, ενώ για το 2022 υπολογίζονται 99.780 νέες περιπτώσεις. Αποτελεί τον κακοήθη όγκο με την μεγαλύτερη αύξηση νέων περιστατικών στους άνδρες και τον δεύτερο αντίστοιχα μετά τον καρκίνο του πνεύμονα στις γυναίκες.
Ωστόσο παρά την συνεχή αύξηση της επίπτωσης του μελανώματος στο δυτικό κόσμο, καταγράφεται σταθεροποίηση και ήπια μείωση της καμπύλης θανάτων, που σαφώς συνδέεται με τις σπουδαίες θεραπευτικές εξελίξεις των τελευταίων ετών, που έχουν αλλάξει την φυσική πορεία της δύσκολης αυτής νόσου , δίνοντας ελπίδα στους ασθενείς και σαφές όφελος επιβίωσης.
Το μελάνωμα αποτελεί ένα δόκιμο θεραπευτικό πεδίο για τις στοχευτικές θεραπείες, μέσω της αναστολής του μονοπατιού της MAP κινάσης και ειδικά της οδηγού μετάλλαξης του BRAF που υπάρχει σε ποσοστό 45-50% των περιπτώσεων , με εγκεκριμένους συνδυασμούς BRAF + MEK αναστολέων, όπως Dabrafenib + Trametinib, Vemurafenib + Cobimetinib και του συνδυασμού Encorafenib + Binimetinib με μια διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου (PFS) κοντά στους 12 μήνες, διάμεση επιβίωση (OS) κοντά στους 25 μήνες και δεδομένα πενταετούς επιβίωσης στο 34% των ασθενών με βάση δεδομένα από μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 όπως οι COMBI-d, COMBI -v και Columbus.
Ωστόσο ο βασικός πυλώνας της θεραπείας του μεταστατικού μελανώματος είναι η ανοσοθεραπεία, μέσω εγκεκριμένων παραγόντων, όπως οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού (checkpoint inhibitors : Ipilimumab, Nivolumab και Pembrolizumab), θεραπειών με αποδεδειγμένο όφελος επιβίωσης για τους ασθενείς, ανεξαρτήτως ύπαρξης μετάλλαξης του γονιδίου BRAF, με τους anti-PD1 παράγοντες Nivolumab και Pembrolizumab, να έχουν ως μονοθεραπεία, μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με το Ipilimumab στη πρώτη γραμμή θεραπείας των ασθενών.
Η πιο σημαντική ίσως μελέτη στο τομέα της ανοσοθεραπείας στο μεταστατικό μελάνωμα είναι η φάσης ΙΙΙ CheckMate 067 όπου ο συνδυασμός ανοσοθεραπείας , αυτός του Ipilimumab με το Nivolumab, κατόρθωσε να επάγει για πρώτη φορά στο μεταστατικό μελάνωμα ποσοστά πενταετούς ολικής επιβίωσης (OS) της τάξης του 52% , έναντι 44% περίπου της μονοθεραπείας με το Νivolumab στη πρώτη γραμμή θεραπείας των ασθενών και με υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία της τάξης περίπου 60% , τα υψηλότερα σε σχέση με κάθε άλλη εγκεκριμένη ανοσοθεραπεία, για ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα, ακόμα και με μεγάλο φορτίο νόσου. Ένα σημαντικό επίτευγμα, καθώς για πρώτη φόρα , με μία θεραπεία, ένας στους δύο ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα επιβίωνε 5 έτη. Πλέον έχουμε δεδομένα 7,5 ετών παρακολούθησης από αυτή την μελέτη με ποσοστό επιβίωσης (OS) στους 90 μήνες του 48% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό Nivolumab + Ipilimumab , με μακροχρόνιο όφελος επιβίωσης ανεξάρτητα από τιμή βιοδείκτη PDL1% και BRAF status.
Το 2022 ανακοινώθηκαν δεδομένα από δύο επιπλέον σημαντικές κλινικές μελέτες στο μεταστατικό μελάνωμα. Η πρώτη είναι η τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ DREAMseq που αξιολόγησε στη πρώτη γραμμή θεραπείας του BRAF μεταλλαγμένου μεταστατικού μελανώματος την χορήγηση συνδυασμού ανοσοθεραπείας με Nivolumab + Ipilimumab έναντι συνδυασμού στοχευτικής θεραπείας με Dabrafenib + Trametinib, που ανέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος στην συνολική επιβίωση των ασθενών στα δύο έτη (2year OS%) με τον συνδυασμό Nivolumab + Ipilimumab, (72% έναντι 52% ) καθιερώνοντας αυτόν τον συνδυασμό ανοσοθεραπείας ως προτιμώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής για την πλειονότητα των ασθενών με μεταστατικό BRAF μεταλλαγμένο μελάνωμα.
Η δεύτερη σημαντική μελέτη συνδυασμού ανοσοθεραπείας , είναι η φάσης ΙΙΙ RELATIVITY -047 , όπου για πρώτη φορά ο συνδυασμός ενός anti-PD1 αναστολέα του Nivolumab και ενός anti- LAG-3 αναστολέα Relatlimab απέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος στο PFS έναντι της μονοθεραπείας με Nivolumab στη πρώτη γραμμή θεραπείας των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα, ανεξάρτητα από BRAF status , LAG-3 % και PDL1 % έκφραση , με μεγαλύτερο πάντως όφελος στην υποομάδα των ασθενών με < 1% PDL1 έκφραση. Tο προφίλ τοξικότητας ήταν πολύ καλό με χαμηλό ποσοστό ασθενών να διακόπτει την θεραπεία λόγω σοβαρής τοξικότητας. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης ο συνδυασμός Nivolumab + Relatlimab πήρε έγκριση αρχικά από τον FDA τον Μάρτιο 2022 και πολύ πρόσφατα τον Σεπτέμβριο 2022 και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) στη πρώτη γραμμή θεραπείας του μεταστατικού μελανώματος, όντας πλέον ο δεύτερος εγκεκριμένος συνδυασμός ανοσοθεραπείας μετά το Nivolumab + Ipilimumab.
Βέβαια πρόκειται για παράγοντες που έχουν ιδιαίτερο προφίλ τοξικότητας και για την βέλτιστη αντιμετώπιση της, απαιτείται διεπιστημονική διαχείριση, που θα πρέπει να πραγματοποιείται από εξειδικευμένα κέντρα με τις κατάλληλες υποδομές και το ανθρώπινο δυναμικό. Το Ογκολογικό Τμήμα του Ιατρικού Κέντρου Αθηνών αποτελείται από ειδικούς επιστήμονες με μεγάλη κλινική και ερευνητική εμπειρία και διαθέτει ενεργό τμήμα διεξαγωγής διεθνών κλινικών ερευνών, προσφέροντας με αυτό τον τρόπο, τη βέλτιστη φροντίδα στον Ογκολογικό Ασθενή και ιδιαίτερα τον Ασθενή με μελάνωμα.
ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΛΑΣΚΑΡΑΚΗΣ MD, MSc
ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ
ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ
ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΘΗΝΩΝ
ΓΕΝΙΚΟΣ ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΜΕΛΑΝΩΜΑΤΟΣ